癌症治疗改变健康身体组织的基因突变格局

研究表明，包括化疗和放射治疗在内的癌症治疗使具有特定基因变化的细胞在健康组织中具有生长优势。

来自剑桥大学威康桑格研究所、伦敦大学学院的研究人员及其合作者利用 DNA 测序技术，对接受过化疗、化疗和放疗或术前未接受治疗的食管癌患者的正常食管组织中的突变进行了定位。

结果今天（9 月 11 日）发表于 自然遗传学表明不同的癌症治疗改变了正常组织的突变格局。值得注意的是，联合化疗和放疗治疗导致这些患者中带有癌症相关突变的正常细胞明显增多。

研究小组建议，对接受治疗的癌症患者的正常组织进行测序可以显示我们的基因如何调节我们的组织对药物的反应，包括副作用。

随着时间的推移，体内的所有细胞都会发生遗传变化，称为体细胞突变。虽然其中大多数不会影响细胞的工作方式，但有些会使细胞变得更健康，因此它们的表现优于邻居。有时，这些突变的组合会导致不受控制的生长，从而导致癌症和肿瘤的形成。

到了中年，人类的食道已经进化成由突变细胞拼凑而成的。到了60岁到70岁的时候，食道里几乎所有的细胞都会发生突变。尽管大多数突变不会导致癌症，但如果形成肿瘤，则可能难以治疗，因为当癌症开始扩散时通常会出现症状。

英国每年约有 9,500 人被诊断患有食道癌，其中近一半的新病例年龄在 75 岁及以上。它可以通过手术、化疗、放疗以及两者的结合来治疗，称为放化疗和免疫疗法。

在一项新的研究中，桑格研究所的研究人员和合作者着手了解癌症治疗对正常细胞的影响，以及化疗和放射治疗是否会给一些突变细胞带来优势。

研究小组使用 DNA 测序来分析食管内壁（食管上皮）中的正常细胞，这些细胞是在食管癌治疗后从患者体内取出的。患者在手术前接受过联合化疗、放化疗或未接受任何治疗。

研究人员发现，患者的基因突变存在显着差异，具体取决于他们接受的治疗。

在接受放化疗的患者中，有明显更多的带有突变的细胞或克隆 TP53 – 被称为“基因组守护者”的重要肿瘤抑制基因 – e PPM1D – 一种产生控制细胞压力的酶的基因 TP53 功能

在接受联合化疗的患者中，携带与化疗药物 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 耐药相关的突变的正常细胞有所增加。在癌症治疗期间，患者健康细胞对 5-FU 的抵抗力增强，可以防止危及生命的毒性。

化疗药物通常会在正常组织的基因组中留下明显的突变模式，称为突变特征。尽管治疗后突变细胞的适应性发生了变化，但研究小组没有发现与化疗相关的突变特征。

癌症治疗可能会对正常组织造成严重的副作用，这可能会导致治疗剂量的减少。研究人员表示，这些发现开始揭示使正常细胞对治疗敏感或耐药的基因和蛋白质结构域，并可能有助于塑造未来的癌症治疗，以尽量减少对正常组织的损害。这项研究还可能有助于为靶向治疗的开发提供信息，这些治疗可以摧毁癌细胞，同时保持正常组织不受伤害。

通过识别癌症治疗选择的正常组织中的突变细胞，它可能提供一系列潜在的遗传靶标，改变我们的细胞对治疗的反应方式，并导致进一步研究肿瘤如何产生耐药性。

在接下来的步骤中，该团队正在进行一项试点研究，以调查这些对其他组织的影响。研究人员正在皮肤癌、头颈癌治疗前后采集患者的脸颊拭子、血液和尿液。他们正在更大规模地调查是否有更多证据表明正常细胞中存在基因突变，这些突变是癌症治疗的目标。

癌症治疗不仅杀死癌细胞，还影响正常组织。为了研究这一点，我们使用基因组测序来研究食管癌患者治疗前后的正常食管内壁。特别是，在接受放化疗的患者中，我们发现有明显更多的细胞 TP53 突变——一种众所周知的癌症突变。通过了解这些组织的基因变化，我们将有助于更详细地了解如何更好地为患者量身定制治疗方法。”

Joanna Fowler 博士，第一作者，威康桑格研究所

英国癌症研究中心的研究信息经理海莉·布朗博士说：“食道癌患者通常需要强化治疗，但我们仍然有很多东西需要了解这些疗法如何影响身体的其他部位。

“癌症治疗非常有效，但它们也会影响健康组织。这项研究为我们提供了难得的机会，了解健康细胞在治疗过程中如何变化，帮助我们了解身体其他部位发生的情况，而不仅仅是肿瘤。我们对这些变化了解得越多，研究人员就越有可能找到方法来减少治疗对癌症患者的影响，同时又不降低治疗效果。”

威康桑格研究所和剑桥大学的共同主要作者菲尔·琼斯博士说：“我们的身体是一个达尔文式的战场，细胞在我们的正常组织中不断进化、扩张和争夺空间。如果通过引入药物来改变这种竞争的规则，不同的基因突变将让细胞获胜或失败。从我们细胞的进化来看，通过观察正常组织，我们可以开始了解药物如何在体内发挥作用，从而做出更有效的治疗，并且在未来减少副作用。”